148
阅读
0
评论
分享
专家论坛
直肠癌新辅助放化疗后临床完全缓解的诊治策略选择:"观察等待"是否安全?
中华外科杂志, 2017,55(07): 496-499. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2017.07.004
摘要

根据目前的指南,新辅助放化疗后获得临床完全缓解的局部进展期中低位直肠癌患者,推荐的治疗方法仍是全直肠系膜切除术。少数研究结果显示,对新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者采用"观察等待"策略,从肿瘤学角度而言具有安全性,而且可以为患者保留更好的肛门直肠功能和生活质量。当然,如果采用"观察等待"策略,患者必须接受严密的观察和随访。由于尚无足够证据证明"观察等待"策略的肿瘤学效果,因此不能在临床实践中对其进行广泛推广,未来还需要进一步的前瞻性研究来评估患者的风险与获益。

引用本文: 姚宏伟, 刘荫华. 直肠癌新辅助放化疗后临床完全缓解的诊治策略选择:"观察等待"是否安全? [J]. 中华外科杂志,2017,55( 7 ): 496-499. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2017.07.004
正文
作者信息
基金  关键词  主题词
English Abstract
评论
阅读 148 引用 0
相关资源
视频 0 论文 0 大综述 0
以下内容和版式版权归属中华医学会,未经授权不得转载 ×

根据最新的癌症调查统计数据,中国结直肠癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤的第5位,2015年估算新发和死亡病例数分别为37.6万和19.1万[1]。尽管流行病学调查结果显示,结直肠癌的发病部位呈现由肠道远端向近段移动的趋势,但我国直肠癌患者仍占半数以上。全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)规范了中低位直肠癌手术的切除范围[2],对具备适应证的患者于新辅助放化疗(neo-adjuvant chemoradiotherapy,NACRT)后实施TME,提高了TME的R0切除率和进展期直肠癌的局部控制率,目前已被众多国家的临床指南或规范推荐应用[3,4,5,6,7]。而NACRT后肿瘤临床完全缓解(clinical complete response,cCR)患者的后续治疗问题正受到临床广泛关注。近十年来,"观察等待(watch-and-wait,WAW)"逐渐成为一种新的临床观点,我们复习文献并结合临床实践提出个人见解。

一、新辅助放化疗后cCR的评价标准

2010年,实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.1版对实体肿瘤在新辅助治疗后的疗效规定了明确的临床与病理评价标准。通过临床手段评估为完全缓解称为cCR,通过组织病理学检查证实的完全缓解称为病理学完全缓解(pathological complete response,pCR)。需要指出,虽然cCR和pCR都是描述肿瘤对新辅助治疗最佳的反应情况,但二者之间既有关联,又有本质的区别。其中,pCR诊断必须以手术为基础[8],通过对肿瘤标本(包括原发肿瘤部位、淋巴结,以及直肠系膜内的血管、淋巴管、神经等)的详细病理学分析,证实无任何肿瘤细胞的残留才能获得诊断。pCR的诊断不仅能够完整严谨地证实新辅助治疗的疗效,同时也可为预后评价提供可信的参考。而cCR诊断则在TME前,通过直肠指检、影像学检查(MRI、直肠腔内超声等)、内镜甚至病理学活检结果作出,其目的主要是为临床能否获得R0切除提供证据。选择何种诊断方法及评判标准是cCR诊断的核心。关于评价直肠癌T、N分期的影像学检查方法及其灵敏度、特异度,我们也曾进行相关论述[9],在此不再赘述。

2002年Hiotis等[10]回顾性分析了488例接受NACRT的直肠癌患者,19%的病例手术前评判为cCR,但术后只有10%的患者诊断pCR,相当比例患者手术标本检出深在部位的肿瘤残留或转移淋巴结。因此,cCR仅能被视为pCR的重要预后因素。2004年巴西学者Habr-Gama等[11]通过直肠指检、直肠镜检查及可疑病灶部位的活检等方法进行诊断,认为有溃疡残留或活检阳性不能诊断cCR。随后,Habr-Gama等[12]进一步提出了cCR的评价标准:(1)病灶部位的直肠黏膜变白;(2)黏膜完整且有毛细血管扩张;(3)病灶部位的肠壁柔软性下降或略有僵硬;(4)无任何可以看到或触摸到的病灶;(5)如果有局部有深溃疡、浅溃疡、形态不规则、结节或局部肠腔狭窄,则均提示有肿瘤残留,需要外科干预。在Maas等[13]的研究中,cCR判断标准被定义为同时满足以下5项:(1)原发肿瘤体积明显缩小,无任何可见的残留或仅残留纤维化(MRI高B值弥散加权成像呈低信号);(2)MRI未发现可疑淋巴结;(3)内镜检查未发现肿瘤残留,或仅残留小的红斑状溃疡或瘢痕;(4)瘢痕、溃疡处或原来的肿瘤部位进行活检未见癌;(5)直肠指检于原来的肿瘤部位未触及肿物。即使采用了如此严格的诊断标准,该研究21例cCR直肠癌患者中亦有1例在随访22个月后发生局部复发。

可以看出,cCR的诊断标准目前尚未统一,但下述几个检查方法应成为重点:(1)直肠指检;(2)包括MRI、CT、直肠腔内超声等在内的影像学检查;(3)内镜检查;(4)活检病理学检查;(5)血清肿瘤标志物检测。选择适当的检查方法及严格质控,是cCR评价准确与否的根本。cCR的诊断标准过于宽泛,会导致部分缓解患者被划归cCR,甚至进入WAW流程,这是非常危险的。

二、WAW策略对cCR患者的价值

NACRT后获得pCR的直肠癌患者是否需要接受根治性手术备受临床关注[14]。早期的探索者Habr-Gama认为,通过临床及影像学检查评估为cCR的直肠癌患者可以预测pCR,因而免于根治性手术及相关的并发症和围手术期死亡风险[15]

2004年,Habr-Gama等[11]最先报告将WAW策略用于NACRT后cCR的直肠癌患者:265例低位进展期直肠癌患者接受了以氟尿嘧啶/亚叶酸钙为基础的术前同步放化疗(放疗总剂量为50.4 Gy),其中71例cCR患者接受WAW策略并平均随访57.3个月,3例(4.2%)发生远处转移,2例(2.8%)直肠局部复发,5年总体生存率(overall survival,OS)和无病生存率(disease free survival,DFS)分别为100%和92%;22例术前评价未达cCR,但术后病理为pCR的患者,5年OS和DFS分别为88%和83%;手术证实为pCR的患者与cCR接受WAW策略的患者相比,未见更佳的生存效果获益。随后针对361例低位进展期直肠癌患者的研究结果显示,NACRT后cCR患者共99例,采用WAW策略并平均随访59.9个月,其中13例(13.1%)肿瘤复发或转移,5年OS和DFS分别为93%和85%[12]。Maas等[13]首先开展了直肠癌NACRT后cCR患者接受WAW策略的安全性与可行性的前瞻性对照研究,比较cCR-WAW组与TME-pCR组的生存效果,结果显示:(1)cCR-WAW组21例患者平均随访25个月,仅1例在随访22个月后出现肠腔内复发,2年OS和DFS分别为100%和89%;(2)TME-pCR组20例患者平均随访35个月,无局部复发病例,1例患者死于造瘘还纳并发症,2年OS和DFS分别为91%和93%;(3)cCR-WAW组规避了TME相关风险,同时,在肠道功能和排便控制等方面评价优于TME-pCR组。但是,该研究的病例数较少,随访时间也较短,在局部复发和长期生存效果方面的证据力度略显不足。

2016年Renehan等[16]报告了OnCoRe研究的结果,该研究解决了上述一些既有研究的局限,为直肠癌患者NACRT后管理决策的制定提供了非常有价值的信息。OnCoRe研究为多中心、大样本研究,纳入cCR且未接受手术治疗的患者,并使用倾向性评分匹配法将试验组和对照组的患者进行1∶1配对。这不仅提高了数据的可靠性,同时为在cCR患者中推广WAW策略提供了可能。OnCoRe研究结果显示,达到cCR并采用WAW策略的患者在生存数据方面并不劣于(甚至可能优于)接受根治性手术的cCR患者:WAW组和手术组3年DFS分别为88%和78%(P=0.043),WAW组和手术组3年OS分别为96%和87%(P=0.024)。值得特别指出的是,OnCoRe研究还探讨了另一个对于直肠癌患者非常重要的问题——是否应避免永久性造瘘;结果显示,WAW组比手术组有更好的无结肠造瘘生存率(74%比47%,P=0.000),WAW组的3年结肠造瘘率较手术组降低26%,由于避免了永久性结肠造瘘,WAW策略极大地改善了患者的生活质量。

在近20余年的时间里,存有争议的WAW策略让部分cCR患者推迟接受手术。由于相关研究数据绝大部分来自单中心研究,可能存在选择偏倚,其可重复性受到质疑[11,17]。尽管一些中心已经开始分享WAW方面的经验,但因为样本量相对较小且缺乏对照组,学界仍对其肿瘤学安全性存在疑虑,限制了WAW策略用于临床实践[13,18,19]

三、WAW策略的随访及肿瘤再生长后的处理

按照目前的直肠癌临床实践指南或规范,NACRT后评价为cCR的中低位直肠癌推荐采用根治性手术治疗,手术后进行详尽的病理学检查,并评价肿瘤退缩分级,以判断其对NACRT的治疗反应。

Habr-Gama等[14,15]最早开始对cCR患者采用WAW策略,告知患者肿瘤只是暂时消退,后续必须接受严格的随访;随访项目包括:(1)每个月1次的体检、直肠指检、直肠镜、活检(如果医生认为有必要)、直肠腔内超声(根据医疗机构的条件)及血清癌胚抗原检测;(2)第1年内,每隔6个月进行腹部、盆腔CT及胸部X线检查;(3)1年后肿瘤确实完全退缩,则考虑为TNM-0期(ycT0N0M0);(4)第2年内,每2个月随访1次;(5)第3年内,每6个月随访1次。在OnCoRe研究中,研究者利用多学科团队诊疗模式对cCR患者进行密切随访[16],包括前2年内每4~6个月1次的直肠指检和MRI,麻醉下的内镜检查,胸部、腹部、盆腔CT检查,以及血清癌胚抗原检测等。

由于目前尚无可靠的方法预测直肠癌NACRT之后的pCR,因此只能使用cCR作为替代,并且部分cCR患者可能进入WAW策略的治疗组中。不可否认,由于cCR与pCR之间存在本质区别,肯定会有患者发生WAW随访期间肿瘤再生长。目前虽然有关于WAW策略的肿瘤学安全性或发生肿瘤再生长后患者接受挽救性手术的比例的单中心研究或系统评价,但是并未得出确切结论。因此,接受WAW策略的cCR患者如果在随访时发现肿瘤再生长,应该立即行挽救性手术,包括前切除术或腹会阴联合切除术。

Glynne-Jones和Hughes[20]对9项研究的650例cCR接受WAW策略的患者进行了系统评价,发现随访期内发生肿瘤再生长的患者的生存效果可能劣于接受立即手术(未采用WAW策略)的患者。Kong等[21]的一项系统评价结果表明,WAW组370例患者中256例(69.2%)获得持续cCR,在随访期内发生肿瘤再生长的患者中,83.8%的患者接受挽救性手术;WAW组与接受立即手术的患者OS和DFS没有差异。Creavin等[22]报告,对于一部分经过审慎选择的cCR患者,经肛门局部切除病灶是安全可行的,局部切除不但能够保全器官功能和避免永久性结肠造瘘,还能够对病灶进行病理学评价以便制定后续的治疗策略。

四、展望

NACRT联合TME是局部进展期中低位直肠癌的主要治疗方法,NACRT提高了肿瘤的局部控制率,少数患者甚至获得肿瘤根治(即pCR)。根据目前的指南,NACRT之后获得cCR的中低位直肠癌患者,推荐的治疗方法仍是TME,以彻底切除病灶、行淋巴结清扫,并进行病理诊断,以获得肿瘤对NACRT反应的病理学评价。然而,TME的并发症、死亡风险、对肛门直肠功能的影响及可能导致的永久性结肠造瘘等,严重影响患者的生活质量。

如前所述,WAW策略对于cCR患者来讲,从肿瘤学角度可能是安全的[23]。借助于严密的随访,WAW策略也能避免根治性手术所带来的相关风险和生活质量下降。Habr-Gama等关于WAW的系列研究为这一策略的临床应用奠定了基础。虽然大多数接受WAW策略的患者在发生肿瘤再生长的情况下可以接受挽救性手术治疗,但是尚无足够证据明确WAW策略的肿瘤学效果。因此,基于现有的循证医学证据,尚不能将WAW策略不加限制地推广到未经选择的直肠癌患者(尤其是NACRT之前转移淋巴结较多的患者)。在对cCR患者广泛实施WAW策略之前,还需要进一步的长期前瞻性研究来评估患者的风险与获益,还需要有标准化定义、诊断标准和患者管理方案[24]。随着新辅助放化疗方案的不断改善,患者获得完全缓解的机会还会不断增加;此外,只有合理选择适应证患者,并严格把握cCR的判断标准,才能使WAW策略为更多的直肠癌NACRT患者带来获益。

参考文献
[1]
ChenW,ZhengR,BaadePD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. DOI: 10.3322/caac.21338.
[2]
HealdRJ,HusbandEM,RyallRD. The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence?[J]. Br J Surg, 198269(10):613-616.
[3]
MonsonJR,WeiserMR,BuieWD, et al. Practice parameters for the management of rectal cancer (revised)[J]. Dis Colon Rectum, 201356(5):535-550. DOI:10.1097/DCR.0b013e31828cb66c.
[4]
中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局中华医学会肿瘤学分会. 结直肠癌诊疗规范(2015年版)[J]. 中华外科杂志201553(12): 881-894. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2015.12.001
[5]
van de VeldeCJ,BoelensPG,BorrasJM, et al. EURECCA colorectal: multidisciplinary management: European consensus conference colon & rectum[J]. Eur J Cancer, 201450(1):1.e1-1.e34. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.06.048.
[6]
National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE guidelines[CG131]. Colorectal cancer: diagnosis and management[EB/OL][2015-10-20]. https://www.nice.org.uk/Guidance/CG131.
[7]
WatanabeT,ItabashiM,ShimadaY, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) Guidelines 2014 for treatment of colorectal cancer[J]. Int J Clin Oncol, 201520(2):207-239. DOI: 10.1007/s10147-015-0801-z.
[8]
吴文铭邱辉忠吴斌. 临床病理指标预测直肠癌新辅助治疗效果初探[J].中华外科杂志201048(5):348-352. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2010.05.009.
[9]
刘荫华姚宏伟. 再论中低位直肠癌TNM分期的临床意义[J].中华胃肠外科杂志201417(6):530-533. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2014.06.003.
[10]
HiotisSP,WeberSM,CohenAM, et al. Assessing the predictive value of clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer: an analysis of 488 patients[J]. J Am Coll Surg, 2002194(2):131-136.
[11]
Habr-GamaA,PerezRO,NadalinW, et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results[J]. Ann Surg, 2004240(4):711-718.
[12]
Habr-GamaA,PerezRO,WynnG, et al. Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer: characterization of clinical and endoscopic findings for standardization[J]. Dis Colon Rectum, 201053(12):1692-1698. DOI: 10.1007/DCR.0b013e3181f42b89.
[13]
MaasM,Beets-TanRG,LambregtsDM, et al. Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer[J]. J Clin Oncol, 201129(35):4633-4640. DOI: 10.1200/JCO.2011.37.7176.
[14]
Habr-GamaA,de SouzaPM,RibeiroU, et al. Low rectal cancer: impact of radiation and chemotherapy on surgical treatment[J]. Dis Colon Rectum, 199841(9):1087-1096.
[15]
Habr-GamaA,PerezR,ProscurshimI, et al. Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer[J]. Surg Oncol Clin N Am, 201019(4):829-845. DOI: 10.1016/j.soc.2010.08.001.
[16]
RenehanAG,MalcomsonL,EmsleyR, et al. Watch-and-wait approach versus surgical resection after chemoradiotherapy for patients with rectal cancer (the OnCoRe project): a propensity-score matched cohort analysis[J]. Lancet Oncol, 201617(2):174-183. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00467-2.
[17]
Habr-GamaA,Gama-RodriguesJ,SãoJGP, et al. Local recurrence after complete clinical response and watch and wait in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation: impact of salvage therapy on local disease control[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 201488(4):822-828. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.12.012.
[18]
AppeltAL,PløenJ,HarlingH, et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study[J]. Lancet Oncol, 201516(8):919-927. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00120-5.
[19]
Glynne-JonesR,WallaceM,LivingstoneJI, et al. Complete clinical response after preoperative chemoradiation in rectal cancer: is a"wait and see" policy justified?[J]. Dis Colon Rectum, 2008, 51(1):10-20.
[20]
Glynne-JonesR,HughesR. Critical appraisal of the 'wait and see’ approach in rectal cancer for clinical complete responders after chemoradiation[J]. Br J Surg, 201299(7):897-909. DOI: 10.1002/bjs.8732.
[21]
KongJC,GuerraGR,WarrierSK, et al. Outcome and salvage surgery following"watch and wait" for rectal cancer after neoadjuvant therapy: a systematic review[J]. Dis Colon Rectum, 201760(3):335-345. DOI: 10.1097/DCR.0000000000000754.
[22]
CreavinB,RyanE,MartinST, et al. Organ preservation with local excision or active surveillance following chemoradiotherapy for rectal cancer[J]. Br J Cancer, 2017116(2):169-174. DOI: 10.1038/bjc.2016.417.
[23]
TorokJA,PaltaM,WillettCG, et al. Nonoperative management of rectal cancer[J]. Cancer, 2016122(1):34-41. DOI: 10.1002/cncr.29735.
[24]
SammourT,PriceBA,KrauseKJ, et al. Nonoperative management or 'watch and wait’ for rectal cancer with complete clinical response after neoadjuvant chemoradiotherapy: a critical appraisal[J/OL]. Ann Surg Oncol, 2017[2017-05-10]. https://link.springer.com/article/10.1245%2Fs10434-017-5841-3.[published online ahead of print March 21, 2017]. DOI: 10.1245/s10434-017-5841-3.
 
 
关键词
主题词
直肠肿瘤
肿瘤辅助疗法
临床完全缓解
全直肠系膜切除术
观察等待