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结直肠癌肝转移外科若干热点问题探讨
中华外科杂志, 2017,55(07): 491-495. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2017.07.003
摘要

手术切除为结直肠癌肝转移患者长期生存提供了唯一的机会。然而,只有10%~20%的肿瘤在患者初次就诊时可切除,如何增加结直肠癌肝转移患者的手术切除机会一直是临床研究热点。除扩大肝转移灶手术适应证外,还可选择二步肝切除术、转化治疗等策略。在行转化治疗时,一线治疗方案的选择尤为重要。在应用抗表皮生长因子受体单抗时,除检测Ras基因外,还应进一步精确选择合适的患者。随着微创技术的普及,已有研究结果证实应用微创技术进行肝切除或肠肝同步切除是安全可行的。对于转移灶不可切除的同时性结直肠癌肝转移患者是否切除无症状的原发灶,尚缺乏明确的前瞻性研究证据。总而言之,结直肠癌肝转移患者诊治过程中,多学科团队对患者进行评估至关重要。

引用本文: 许剑民, 朱德祥, 任黎. 结直肠癌肝转移外科若干热点问题探讨 [J]. 中华外科杂志,2017,55( 7 ): 491-495. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2017.07.003
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全国癌症统计数据显示,2015年我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位,并呈逐年快速上升态势,且在沿海大中城市已成为最常见的消化道新发恶性肿瘤[1]。超过半数的结直肠癌患者在确诊时或接受结直肠癌原发灶根治术后发现肝转移。未经治疗的结直肠癌肝转移患者中位生存期仅6.9个月,而仅接受最佳支持治疗的患者中位生存期达10个月,仅接受多种药物联合治疗的患者中位生存期可达2.5年[2]。若能手术切除结直肠癌原发灶和肝转移灶,可改变结直肠癌肝转移患者生存曲线形态,延长生存时间;因此,根治性手术切除是目前结直肠癌肝转移患者获得长期生存的最有效治疗手段,也是目前唯一可能的治愈方法[3]。英国学者回顾1998—2004年间收治的结直肠癌病例资料,发现3 116例接受肝转移灶手术切除的Ⅳ期患者的长期生存与Ⅲ期患者相当[4]。全球结直肠癌肝转移患者数据库LiverMetSurvey(www.livermetsurvey.org)的结果也显示,22 607例接受肝转移灶手术切除的结直肠癌患者5年生存率达42%,远高于未能手术切除患者的9%。我们回顾分析本中心2000—2014年接受手术切除的1 128例结直肠癌肝转移患者,术后5年生存率达51.6%,明显高于接受其他治疗方式的患者[5]。甚至有研究结果表明,即使是获得R1切除的患者,其生存虽然差于R0切除患者,但依赖于对全身化疗的良好反应,仍有相当比例有潜在治愈可能[6,7]

然而,仅有10%~20%的结直肠癌肝转移患者在初次评估时被认为适合手术切除,而大多数患者由于肝转移灶解剖学特点、疾病程度或伴有不可切除肝外转移灶等原因,被判定为不可切除[8]。因此,如何科学地判断肝转移灶的可切除性尤为重要。目前,多学科团队诊疗模式已成为肿瘤患者的标准治疗方式;对于结直肠癌肝转移患者而言,肝脏外科专业医师参与的多学科团队诊疗,将提高患者接受肝切除术的可能,进而取得更好的预后[9]

一、结直肠癌肝转移手术适应证的扩展

近年来,结直肠癌肝转移可切除的标准发生变化。传统手术适应证注重可影响患者长期生存的肝转移灶形态学特征,包括肝转移仅累及单叶、肝转移灶数目<4个、肝转移灶最大径<5 cm、肝转移灶切缘>1 cm,以及不伴有其他远处转移或腹腔、肝门部淋巴结转移。随着外科技术的发展,手术适应证不断扩展,肝转移灶的数量、大小和分布等不再是限制因素。目前手术适应证仅要求肝转移灶(甚至是肝外转移灶)能获得R0切除,且余肝体积足够并保留解剖功能。多项回顾性研究的结果显示,肿瘤切缘是否达到1 cm与预后无明显相关性,即只要达到R0切除,即使切缘<1 cm,也不会增加术后局部复发风险[10,11]。而且,即使伴有肝外转移灶,只要肝转移灶和肝外转移灶能够达到R0切除,仍能明显改善长期生存[12]。扩展后的手术适应证已被纳入我国《结直肠癌诊疗规范(2015年版)》[13],又有10%~20%的结直肠癌肝转移患者适于接受肝转移灶手术切除,且围手术期病死率、并发症发生率及术后长期生存结果等均与扩展前无明显差异。本中心的结果也显示,扩展手术适应证后,肝转移灶切除率从19.2%上升至37.1%,而术后5年生存率无明显差异(43.0%比53.0%)。

此外,肝切除术联合术中射频消融也可扩大可手术切除的人群,增加结直肠癌肝转移患者获得手术切除的机会。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心一项相关研究的结果显示,141例接受双肝叶切除患者的5年总体生存率达49%,与95例接受肝切除术联合术中射频消融患者的56%相似[14]。而法国一项纳入37例肝切除术联合术中射频消融患者的倾向性评分匹配研究也有类似结果,其与单纯肝切除的5年总体生存率(57%比61%)和5年无病生存率(19%比17%)均无明显差异;尽管总体局部复发率更高(29%比12%),但肝内无病生存率无差异[15]。因此,肝切除术联合术中射频消融也被认为是实现治愈的一种选择。

除了手术适应证的扩展,二步肝切除术也被用于使一部分原本因余肝体积不足而不可切除的患者转化为可切除。早期多采用联合门静脉栓塞或结扎的改良二步肝切除术,即切除保留侧肝脏的肿瘤组织,联合术中非保留侧的门静脉栓塞或结扎,使余肝充分增生后,再行二期根治性切除;但仍存在增生间期较长,肿瘤进展风险较大等问题[16,17]。近年来,联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)逐步开展,其沿镰状韧带于左内叶与左外叶之间离断肝实质,同时游离门静脉右支并结扎,术后7~14 d随访,当余肝体积达到手术要求时再行二期手术切除右肝[18]。ALPPS术后余肝增生速度更快,术后7 d余肝体积即增生74%~87%,且可缩短手术间期,降低手术困难,并减少肿瘤进展机会,提高手术切除率,也有利于术后开始化疗,但围手术期并发症发生率为53%~68%,病死率为0~28%,目前主要用于预期余肝体积很小的患者,而且只能作为一种补充方法,建议在有技术条件的中心谨慎探索开展[19,20]。还有研究结果表明,新辅助化疗包括靶向治疗对术后余肝增生没有负面影响,ALPPS潜在适应证患者应考虑选用[21]

二、结直肠癌肝转移微创手术

随着微创外科的普及,腹腔镜肝切除术逐步开展。Hallet等[22]对8项非随机研究2 017例结直肠癌肝转移患者进行系统分析,发现与开放肝切除术相比,腹腔镜肝切除术明显减少术中出血和术后严重并发症,但病死率、手术时间、住院天数、手术切缘、R0切除率和术后复发率均无明显差异,腹腔镜手术术后5年总体生存率和无复发生存率分别为36%~60%和14%~30%,开放手术则为37%~65%和22%~38%。另一项研究显示了类似的结果,即腹腔镜和开放肝切除术的肿瘤学结果相似,但腹腔镜肝切除术可获得更好的手术结果、更少的出血,且术后并发症更少、住院时间更短[23]。70岁以上患者腹腔镜肝切除术与开放肝切除术相比,并发症发生率更低、住院时间更短,且肿瘤学结果相当;但腹腔镜手术的优势似乎随着年龄增加而减弱,在80岁以上患者,腹腔镜肝切除术的优势仅体现在减少住院时间方面[24]

机器人手术方面,57例机器人肝切除术和114例与之倾向性评分匹配的腹腔镜肝切除术患者的临床资料比较结果显示,术中出血量、术中输血量、R0切除率、术后并发症、术后住院天数和术后90 d病死率均无明显差异,机器人手术时间(253 min比199 min)和在手术室时间(342 min比262 min)延长,以纯微创方式行大部肝切除术的比例更高(81%比7.1%)[25]。随着手术理念和手术设备的进步,微创手术在结直肠癌肝转移外科切除中的应用范围有望逐步拓宽。

三、结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除手术

关于结直肠癌确诊时合并肝转移的最佳手术治疗策略,目前仍缺乏高级别循证医学证据。Feng等[26]对22项研究共4 494例患者进行系统分析,发现同步切除和分步切除有相似的术后病死率和并发症发生率,且长期总体生存和无病生存也无差异,前者仅在术后肺部并发症方面有优势。另一项纳入2 880例患者的研究结果也显示同步切除和分步切除的术后总体生存和无复发生存相似,前者术后并发症发生率较低,但术后60 d病死率无明显差异[27]。还有一项系统分析纳入3项研究748例先切除结直肠原发灶、75例先切除肝转移灶和380例同步切除的患者,3组的严重并发症发生率、术后病死率、术后5年生存率均相似[28]。本中心的经验也与之类似,因此我们认为,在适当选择的患者中,同步切除安全且可靠,可作为首选的治疗方法。

采用开放手术方式进行结直肠癌原发灶和肝转移灶的同步切除,手术创伤较大,因此,微创技术在同步切除中的应用逐渐受到关注。一项国际多中心倾向性评分匹配分析结果显示,腹腔镜同步切除组的中转开腹比例仅为7%,与开放同步切除组在手术时间、术中出血量、术中输血比例、术后并发症发生率和术后3年总体生存率(78%比65%)方面无明显差异[29]。本中心在国内较早开展机器人外科手术系统肠肝同步切除,目前已完成超过50例,初步结果显示其与开放同步切除相比,除手术时间延长外,术中出血量、术后恢复排气排便时间和术后住院天数均明显改善,而术后并发症发生率和病死率相当。我们认为,微创同步切除在保证手术治疗效果的同时,可以大幅度减少手术创伤。

四、肝转移灶不可切除的同时性结直肠癌肝转移患者无症状的原发灶是否切除

一些研究结果提示,肝转移灶不可切除的结直肠癌肝转移患者可以从原发灶切除中获益。基于美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库的多因素分析结果显示,原发灶切除与更好的总体生存相关[30]。一项纳入26项研究43 903例患者的系统评价结果显示,联合手术切除较接受单纯化疗、放疗有更长的总体生存时间和无进展生存时间[31]。也有一些学者并不认同此观点。一项系统评价纳入了7项非随机研究共1 086例患者,其中原发灶切除722例,首先接受化疗和(或)放疗364例,结果显示原发灶切除不能改善总体生存,也不减少原发灶导致的并发症如梗阻、穿孔或出血的风险[32]。另一项系统评价纳入的20项非随机研究中11项研究比较了总体生存,结果显示手术切除组在3项研究中有获益,7项研究中无获益,还有1项研究反而降低;围手术期病死率0~8.5%,并发症发生率10%~35%,多轻微,而未行手术组原发灶导致的并发症发生率为3%~46%,大多为梗阻;从而认为先行原发灶切除和先行化疗都是合适的初始治疗策略[33]

因此,转移灶不可切除的同时性结直肠癌肝转移患者无症状的原发灶是否切除,目前临床上仍存在较大争议。由于以往的研究都是回顾性研究、倾向性评分匹配研究,其结论的证据级别不高;因此目前临床研究的重心已转向随机对照研究,目前国际上登记注册且正在入组的随机对照研究有德国和奥地利的SYNCRONOUS研究、荷兰和丹麦的CAIRO4研究、西班牙的CCRe-Ⅳ研究、韩国的NCT01978249多中心研究和中国的RECUT、NCT02149784多中心研究等,期待这些研究的结果给出答案[34]

五、不可切除结直肠癌肝转移的转化治疗

即使扩展手术适应证,仍有60%~80%的结直肠癌肝转移患者为潜在可切除或不可切除。除非预期生存寿命少于6个月,常规建议对这类患者在多学科团队诊疗模式下进行转化治疗,以期获得手术切除的机会。以往多篇文献报道借助化疗降期,可实现不可切除结直肠癌肝转移患者的转化切除。LiverMetSurvey数据库的结果也显示3 536例初始不可切除患者经过转化切除后,5年和10年生存率达32%和19%,虽低于初始可切除患者的45%和27%,但远高于未能手术切除患者的9%和0。我中心收治的初始不可切除患者转化切除后的5年生存率也达到30%,明显高于未行手术的患者。

LiverMetSurvey的结果显示,初始不可切除患者转化治疗的初始方案决定患者长期获益,术前化疗疗程越长、周期越多,患者肝切除术后预后越差。研究结果显示,化疗联合靶向治疗有更高的客观反应率,且抗表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)单抗比抗血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)单抗有更高的客观反应率,但是Ras突变型结直肠癌肝转移患者并不能从抗EGFR单抗中获益;因此,患者可从化疗联合靶向治疗中获得更高的转化切除率和R0切除率[35]。综合抗EGFR单抗和抗VEGF单抗一线治疗头对头比较的3项临床研究(PEAK、80405和FIRE-3研究)的结果,左半结肠癌肝转移患者预后优于右半结肠癌肝转移,前者抗EGFR单抗优于抗VEGF单抗,后者抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗[36]。基于上述研究结果,2017版NCCN结直肠癌诊疗指南更新了对于Ras野生型转移性结直肠癌一线治疗的推荐,将抗EGFR单抗在一线治疗中的使用仅限于左半结肠癌患者[37]。尽管如此,笔者对此仍持谨慎态度。上述研究多是回顾性分析,结果来自亚组分析,且右半结肠癌的例数明显少于左半结肠癌,存在组间基线不平衡等可能导致偏倚的情况。因此,还需要后续的前瞻随机对照研究提供更高级别的证据。

目前已明确,只有Ras野生型患者能从抗EGFR单抗治疗中获益。CRYSTAL研究和OPUS研究结果显示,初始全体患者客观反应率达47%和46%,K-Ras野生型患者可达57%和57%,Ras野生型患者则进一步升至66%和58%[38,39]。因此,即使是Ras野生型患者,其中仍有一部分对抗EGFR单抗无效。如何筛选对抗EGFR单抗有效的患者是目前临床上的研究热点。Laurent-Puig等在2016年欧洲临床肿瘤协会年会上报告了他们对FIRE-3研究结果的再分析,发现MiR-31-3p可预测客观反应率、无进展生存和总体生存,由此认为其是预测抗EGFR单抗疗效的标志物。我们也在前期单中心随机对照研究的基础上,扩大纳入人群并采用二代测序方法建立相应的疗效预测模型,并在外部人群中验证有效,以进一步有效地筛选对抗EGFR单抗有效的患者。

六、小结

手术切除是结直肠癌肝转移治疗的核心环节,也是目前最有效的治疗手段。扩展肝转移灶手术适应证可提高切除率,且不降低疗效。微创手术用于肝转移切除安全有效,且可在肠肝同步切除中推广应用。转移灶不可切除的同时性结直肠癌肝转移患者无症状的原发灶是否切除,目前还无定论。而二步肝切除术和转化治疗也可使一部分初始不可切除患者转化为可切除,其中一线治疗方案的选择尤为重要,且在应用抗EGFR单抗时,应更精确地选择合适的患者以提高疗效。

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主题词
结直肠肿瘤
肿瘤转移